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RICERCA. Il gene cbx7 è utile per diagnosi e prognosi di diverse forme di cancro, la proteina ciclina E è un bersaglio terapeutico

Lo studio USA. Già classificati nel 1989 come possibili cancerogeni dall’Agenzia per la Ricerca sul Cancro, ora arrivano nuove prove da uno studio ventennale

SALUTE. La ricerca di un'agenzia dell'Organizzazione mondiale della sanità. Ma sono necessari altri approfondimenti

Nanotecnologie Per utilizzare le nuove terapie anti-cancro servono speciali «veicoli». Le medicine in futuro saranno veicolate nell'organismo da speciali navicelle che le porteranno a destinazione

Lo ha annunciato la tv France 2 per la quale Fignon, malato di cancro, faceva il commentatore. Vinse due volte il Tour de France (1983, 1984) e una il Giro d'Italia (1989), ha scritto di recente un'autobiografia toccante e bellissima

Oncologia. Tutte le novità dal congresso mondiale di Chicago: Cure più diversificate e cocktail terapeutici

(Grazia Neri)

CHICAGO — Siamo entrati nella terza era delle cure anticancro: quella della diversificazione. Dopo la chemioterapia, che agisce impedendo la moltiplicazione delle cellule tumorali (ma anche di quelle sane), dopo la targeted therapy, la terapia cosiddetta personalizzata, che va a colpire bersagli molecolari del tumore (ma che spara un pò nel mucchio e tanto personalizzata, finora, non è), la lotta al cancro prende nuove rotte. E diventa sempre più complessa per chi la deve gestire (i medici) e per chi dovrebbe capirne la portata (i pazienti, il pubblico in generale e anche gli amministratori che devono pensare ai costi). All'Asco, il congresso annuale più importante al mondo per gli oncologi, appena concluso a Chicago, sono emerse le nuove tendenze delle cure, con la presentazione di farmaci già in via di registrazione, perché hanno superato le verifiche degli studi clinici, e di composti ancora nella «pipeline» delle aziende farmaceutiche, in fase, cioè, di sperimentazione più o meno avanzata, che diventeranno i farmaci del futuro. Le nuove molecole (tantissime, nell'ordine delle centinaia) sono il prodotto di ricerche che partono da filosofie diverse di lotta al cancro.

BLOCCARE I RIFORNIMENTI - Uno degli approcci terapeutici più originali ha come obiettivo non tanto quello di colpire il tumore, ma quello di agire sull'ambiente che lo circonda. Avanguardia di questa strategia sono stati i composti anti-angiogenesi: bloccano la proliferazione dei vasi sanguigni e privano il tumore di ossigeno e nutrienti per la crescita. Ora sta arrivando sul mercato un farmaco anti-melanoma, l'ipilimumab, un anticorpo monoclonale che agisce sul sistema immunitario dell'organismo e in particolare sui linfociti (globuli bianchi) togliendo un «blocco» che impedisce a queste cellule di aggredire il tumore: è la nuova immunoterapia. Il principio è simile a quello della vaccinazione, un altro approccio che si sta facendo strada in campo oncologico e il primo vaccino contro il tumore alla prostata è stato appena registrato negli Stati Uniti. La seconda linea strategica, molto più complessa, sfrutta specifiche caratteristiche metaboliche o genetiche del tumore, che stanno alla base della sua crescita incontrollata, andando a colpirne i punti-chiave, meglio se contemporaneamente. «Le vie che attivano la proliferazione delle cellule sono diverse — spiega Filippo de Braud che lavora all'Istituto Europeo di Oncologia a Milano ed è membro dell'Aifa, l'agenzia italiana del farmaco — e ognuna è caratterizzata da una successione di eventi innescati da uno stimolo. Ecco allora che è possibile bloccare, con i farmaci, queste vie sia orizzontalmente che verticalmente. Orizzontalmente quando vado a colpire più punti da cui hanno origine gli stimoli proliferativi. Oppure verticalmente, quando blocco lo stimolo iniziale e di conseguenza impedisco la cascata di eventi successivi che portano alla proliferazione».

FARMACI MULTIFUNZIONE - L'idea, dunque, è quella di «farmaco multifunzione», capace cioè di aggredire il tumore su più fronti in contemporanea: ce ne sono tanti in sperimentazione, ma nessuno è in commercio. «I più interessanti - aggiunge de Braud - sono le cosiddette "piccole molecole" (small molecules)». Interessanti perchè sono piccole e possono essere prodotte da batteri (e non da cellule umane come gli anticorpi monoclonali), sono formate da singole catene e si possono allungare e accorciare con facilità, non danno reazioni allergiche e possono essere «caricate» alle due estremità con altre molecole antitumorali. In attesa di questi nuovi composti, gli oncologi si stanno sempre più orientando, in clinica, verso i cocktail di farmaci (anche di anticorpi monoclonali, quei composti il cui nome termina in -mab) per potenziarne l'effetto. Una ricerca condotta da Luca Gianni, oncologo dell'Istituto Tumori di Milano sul tumore al seno, ha dimostrato, per esempio, che la combinazione di due anticorpi monoclonali non solo è efficace sul tumore, ma attiva anche il sistema immunitario. Altro bersaglio delle nuove terapie sono i geni o i prodotti di geni. «L'Emea (l'ente europeo per l'approvazione dei farmaci, ndr) — dice Giorgio Scagliotti, pneumologo e oncologo all'Università di Torino — ha registrato un farmaco, il gefitinib (già in Italia, ndr), per il tumore al polmone cosiddetto non a piccole cellule in fase avanzata, sulla base di una specifica mutazione di un gene». La mutazione riguarda il gene Egfr (cioè il recettore per il fattore di crescita dell'epidermide) e fa sì che la cellula proliferi più attivamente: il farmaco, che si somministra per bocca, funziona soltanto nei pazienti che presentano questa alterazione. «La vicenda del gefitinib è interessante — commenta Pierfranco Conte, oncologo all'Università di Modena — . Il farmaco sembrava funzionare poco e ci sono voluti sette o otto anni per capire che può invece essere molto efficace su certi pazienti, quelli appunto con la mutazione. I farmaci, che abbiamo oggi, offrono vantaggi limitati a tanti pazienti, in futuro offriranno grandi vantaggi a pochi pazienti. Per fare questo è indispensabile ricorrere alla diagnostica molecolare, alla ricerca delle caratteristiche specifiche per ogni singolo tumore». Altro esempio di mutazione per il tumore al polmone non a piccole cellule: questa volta è il gene Alk (produce un enzima, chiamato chinasi, isolato per la prima volta nei linfomi) che si fonde con un altro gene e dà origine a una proteina di fusione capace di stimolare la crescita cellulare; su quest'ultima, secondo studi preliminari presentati a Chicago, funziona bene un nuovo farmaco, il crizotinib. «È l'inizio della storia - continua Scagliotti - occorre proseguire sulla strada del sequenziamento totale dei geni del tumore alla ricerca di quali e quante mutazioni sono correlate alla malattia e su queste informazioni progettare farmaci specifici». È questa la vera personalizzazione del trattamento. Ultimo capitolo: le cellule staminali cancerose, quelle che «seminano» metastasi e nuovi tumori. I ricercatori stanno cercando di identificare alcuni loro enzimi specifici (della classe delle chinasi) contro cui indirizzare i farmaci, comprese le «piccole molecole». C'è solo da chiedersi se questo futuro sarà sostenibile da parte dei sistemi sanitari o dalle tasche dei cittadini.

Adriana Bazzi

L’attore e regista del film cult “Easy Rider”, Dennis Hopper, 74 anni, è morto nella sua villa di Venice in California a causa di complicazioni del cancro alla prostata che da anni lo consumava. Il ricordo dei suoi fan

Dopo essersi fatto notare accanto a James Dean in "Gioventù bruciata" (1955) e "Il gigante" (1956), arriva il suo  esordio dietro la macchina da presa con "Easy Rider" (1969),  film-manifesto dell'epoca. Tra gli altri titoli da regista "Out of the Blue" (1981), "Colors" (1987) e "The Hot Spot" (1990). Nella sua  carriera da attore ha lavorato poi per Wim Wenders (L'amico  americano, 1977), Francis Ford Coppola (Apocalypse Now, 1979) e David Lynch (Velluto blu, 1986).

Lo scorso ottobre il manager dichiarò che l'attore soffriva di cancro alla prostata, cancellando cosi' tutti gli impegni per concentrarsi sulle cure mediche. Nonostante il 26 marzo 2010 fosse arrivato a pesare appena 45 chilogrammi, non è voluto mancare alla consegna della stella con il suo nome sulla Hollywood "Walk of fame", assieme all'amico di sempre Jack Nicholson, diretto da lui in "Easy Rider".

Poi rivela: «Nel 2000 ho subito un intervento per il cancro, ma forse non era necessario». Il Cavaliere parla dell'intesa sulla separazione raggiunta con la moglie: «Tutto il suo patrimonio sarà per i figli»

Veronica Lario, seconda moglie di Berlusconi. Tra i due è in corso la separazione (Lapresse)

MILANO - A Veronica Lario andrà Villa Belvedere, la residenza di Macherio dove vive con i figli, la cui manutenzione resterà a carico di Silvio Berlusconi. Alla moglie, in base agli accordi di separazione, il Cavaliere passerà anche un appannaggio di 300 mila euro al mese, inferiore di oltre il 90% rispetto a quanto inizialmente chiesto dal suo avvocato. Questa, tuttavia, è una transazione equa, soprattutto per i figli. Ne è convinto lo stesso Berlusconi che lo spiega nel nuovo libro di Bruno Vespa, di cui sono state diffuse alcune anticipazioni. «Veronica è una donna che sa risparmiare - spiega il leader del Pdl - e tutto il suo patrimonio (100 milioni di euro, n.d.r.) sarà destinato ai nostri figli».

L'OPERAZIONE PER IL CANCRO - Berlusconi ha poi citato un altro episodio del suo privato, l'intervento chirurgico per cancro subito nel 2000. «Ho sempre avuto una grande fiducia in me stesso - ha raccontato il Cavaliere al giornalista -. E poi sa che le dico? Non sono nemmeno sicuro che quella operazione fosse necessaria. Sulla base dell'esperienza mi permetto di suggerire a tutti di farsi visitare da tre specialisti diversi prima di rassegnarsi a un intervento chirurgico».

La Sahm1 è stata testata sui topi e ha dato buoni risultati. La nuova molecola creata in laboratorio può bloccare una proteina del cancro finora considerata invincibile

ROMA - Un'elica molecolare potrebbe rivoluzionare la cura di molti tipi di tumori, dalle leucemie al cancro ovarico, pancreatico, polmonare e gastrointestinale. E' stata infatti creata in laboratorio una molecola a forma di elica, Sahm1, che blocca potentemente una proteina del cancro, Notch1, da lungo tempo nota ma considerata invincibile.

FATTORE DI TRANSIZIONE - Pubblicata sulla rivista Nature, la scoperta apre le porte a un nuovo gruppo di farmaci che siano diretti contro la famiglia di molecole, i «fattori di trascrizione», di cui fa parte Notch1, molecole finora non utilizzabili come bersaglio di farmaci. Il traguardo si deve all'equipe di Gregory Verdine della Harvard University a Boston. Notch1 è da tempo nota come causa o concausa di molti tumori, ma finora non è stato trovato nessun farmaco con cui bersagliarlo. Notch1 è un fattore di trascrizione, cioè una molecola che controlla l'attività, spegnendoli e accendendoli, di altri geni. Finora non sono stati trovati farmaci adatti a bersagliare i fattori di trascrizione, molti dei quali sono coinvolti nei tumori.

IL PUNTO DEBOLE - I ricercatori si sono accorti che Notch1 ha un punto debole, una parte della molecola a forma di elica che gli serve per congiungersi con altre molecole o con recettori. Così gli esperti hanno creato una serie di molecoline piccole a loro volta a forma di elica e selezionato tra tutte Sahm1 che si è dimostrata efficace in modo potente contro Notch1. Testata su topolini con leucemia linfoblastica acuta, Sahm1 si è dimostrata capace di inibire Notch1 e fermare la crescita del tumore. La moleocla, quindi, potrebbe fare da apripista a una nuova classe di farmaci contro il cancro.

Dopo il nobel a Elisabeth Blackburn, Carol Greider e Jack Szostak. Agire contro l'enzima che regola la lunghezza dei cromosomi potrebbe portare alla realizzazione di preparati anti-cancro «universali»

L'idea di costruire un vaccino «universale» contro il cancro è quasi in controtendenza. Tutti parlano di target therapy, la cura personalizzata a misura di paziente, e buona parte della ricerca si è focalizzata sulla possibilità di colpire bersagli molecolari specifici per ogni tipo di tumore non soltanto con i vaccini, ma anche con i farmaci. Ma c'è anche un'altra strada, che l'assegnazione del premio Nobel per la medicina di quest'anno ha riproposto, su cui si stanno muovendo molti gruppi di sperimentatori, anche privati, con notevoli investimenti economici. Gli americani Elisabeth Blackburn, Carol Greider e Jack Szostak hanno ottenuto il riconoscimento dell'Accademia svedese per le loro scoperte sui telomeri, cioè su quelle porzioni di Dna che stanno all'estremità dei cromosomi. «Le loro ricerche - spiega Elena Giulotto del Dipartimento di genetica "Adriano Buzzati Traverso" all’università di Pavia, esperta di telomeri di cui studia alcuni aspetti funzionali, pubblicando lavori su riviste del calibro di Science- hanno fondamentalmente risposto a un quesito biologico. Questo: come mai, durante la divisione cellulare le terminazioni dei cromosomi non si replicano come il resto del Dna? I tre scienziati hanno scoperto che i telomeri sono organizzati in sequenze di Dna semplici e ripetute e che l'enzima specializzato per la loro replicazione è la telomerasi. Senza questo enzima i telomeri tenderebbero ad accorciarsi a ogni replicazione delle cellule». Esiste, dunque, un equilibrio dinamico fra "accorciamento" dei telomeri, dovuto alle successive replicazioni dei cromosomi, e "allungamento", reso possibile dalla presenza della telomerasi. Nelle cellule somatiche di un adulto normale, la telomerasi è inattiva, i telomeri tendono ad accorciarsi (tant'è vero che sono più corti negli anziani) e le cellule possono andare incontro a senescenza; nelle cellule staminali e riproduttive, invece, l'enzima è attivo e mantiene stabile il Dna.

INVECCHIAMENTO E TUMORI - «Il fenomeno della senescenza legato all’accorciamento dei telomeri - precisa Elena Giulotto - che, peraltro, si osserva solo in laboratorio, ha fatto ipotizzare la possibilità di prevenire o curare l’invecchiamento. È vero, l’inserimento di un gene della telomerasi nelle cellule le rende immortali, ma quello che succede nell’organismo umano è ben diverso anche perchè l'invecchiamento è dovuto a tantissimi altri fattori». L’elisir di lunga vita è ancora lontano, ma le cure anti-cancro no. «Nel 90 per cento dei tumori - spiega Giulotto - la telomerasi è attiva e i telomeri non si accorciano. La telomerasi, dunque, è un marcatore comune a moltissime neoplasie». Ecco perchè terapie mirate contro la telomerasi diventerebbero terapie "universali". La telomerasi è un enzima complesso perché è formato da un filamento di Rna, cioè da una sequenza di oligonucleotidi, che fa da stampo per la sintesi del Dna dei telomeri e da una parte proteica, costituita dall'enzima trascrittasi inversa (che sintetizza il Dna partendo dallo "stampo" a Rna). I bersagli di vaccini e farmaci anti-telomerasi, dunque, possono essere più di uno. Un'idea potrebbe essere quella di inibire la trascrittasi inversa con un farmaco (è lo stesso meccanismo dell'Azt, il famoso farmaco che blocca la replicazione del virus dell'Aids) o di bloccare l’Rna con sequenze di oligonucleotidi capaci di legarsi alla sua molecola. L'altra è quella del vaccino: la possibilità, cioè, di stimolare l'organismo stesso a produrre cellule capaci di aggredire la telomerasi.

SPERIMENTAZIONE - Alcuni composti sono già in fase sperimentazione preliminare sull’uomo. In sei centri americani, compresa la Duke University di Durham, stanno sperimentando in alcuni tumori (della prostata, del rene e leucemie), un vaccino anti-telomerasi (Grnvac1) che si sta rivelando sicuro e capace di stimolare linfociti citotossici specifici per la telomerasi. Due farmaci a base di oligonucleotidi (il Grn163 e il Grn163L9, che funzionano però come inibitori enzimatici, hanno superato le prove sugli animali e sono in studio in 20 centri, sempre americani (su pazienti, per esempio, con mieloma multiplo), anche in combinazione con altre terapie. Questi composti, inibendo l’enzima, provocano un progressivo accorciamento dei telomeri, con conseguente instabilità del genoma e morte della cellula. «Il problema - conclude Giulotto - sarà quello di valutare il loro impatto sulla telomerasi delle cellule sane, soprattutto quelle staminali e germinali ricche di telomerasi».

Adriana Bazzi

Fonte: Corriere.it